Larodan N,N-二甲基鞘氨醇：鞘脂信号通路中的关键“刹车”与治疗探针

在细胞生物学错综复杂的信号网络中，鞘脂家族不仅作为结构组分，更作为一类活跃的信号导分子，精密调控着细胞的命运。其中，鞘氨醇及其衍生物构成了一个名为“鞘脂变阻器”的核心调控回路。N,N-二甲基鞘氨醇（N,N-Dimethylsphingosine, DMS），作为这一回路中一个强有力的合成衍生物，虽不直接大量存在于自然界，却因其对关键信号通路的显著抑制效应，成为了揭示疾病机制、探索潜在疗法的明星分子。

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一、基本特性与精确结构

N,N-二甲基鞘氨醇的产品编号为56-1299，CAS号为119567-63-4。它是一种结构明确、高纯度的合成化合物，其分子式为C20H41NO2，分子量为327.55 g/mol。产品的纯度通常高于98%，以固态形式存在，并需在冷冻条件下储存以确保长期稳定性。其CAS索引名清晰地描述了其核心结构：(2S,3R,4E)-2-(二甲氨基)-4-十八碳烯-1,3-二醇。从SMILES表达式和InChIKey等标识符中可以精确推断，DMS具有确定的立体构型（2S,3R）和反式双键（4E），这是其与特定靶点相互作用并发挥生物学活性的结构基础。

二、分子结构解析：源自天然的精准修饰

DMS的结构可以看作是天然鞘氨醇（D-赤式-鞘氨醇）的直接衍生物：

*鞘氨醇骨架：它保留了天然鞘氨醇的全部特征——一个18碳的长链骨架，在第4、5位碳原子间有一个反式双键（4E），以及在第1位和第3位碳原子上各有一个羟基。这个亲水的头部结构是其能够模拟天然鞘氨醇，并整合到相关代谢通路中的关键。

*N,N-二甲基修饰：与天然鞘氨醇或神经酰胺中的伯胺（-NH2）或仲胺（-NH-）不同，DMS的氨基上的两个氢原子被两个甲基（-CH3）所取代，形成了一个叔胺结构。这一看似微小的修饰，却从根本上改变了分子的电荷分布、疏水性及其与下游靶蛋白的相互作用方式，使其从一个代谢中间体转变为一个强效的药理学调节剂。

三、核心生物学功能：多重信号通路的强力抑制剂

DMS的核心价值在于其作为多种关键酶类的有效抑制剂，从而在细胞信号网络中扮演着“刹车”的角色。

1.鞘氨醇激酶的抑制剂：

这是DMS最经典、也是研究最深入的作用机制。鞘氨醇激酶是“鞘脂变阻器”中的核心酶，它能将鞘氨醇磷酸化，生成至关重要的信号分子——鞘氨醇-1-磷酸。S1P与鞘氨醇通常发挥相反的生物学效应：S1P促进细胞增殖、存活和迁移，而鞘氨醇则倾向于诱导细胞凋亡和周期停滞。DMS通过强力抑制SphK的活性，阻断了S1P的生成，导致细胞内鞘氨醇积聚、S1P水平下降，从而将细胞平衡推向凋亡与生长抑制的一端。

2.蛋白激酶C的抑制剂：

与它的类似物N,N-二己基鞘氨醇相似，DMS也被证实是蛋白激酶C 某些同工酶的有效抑制剂。PKC家族在细胞增殖、分化和肿瘤发生中起着核心作用。DMS对PKC的抑制，进一步强化了其抗增殖和促凋亡的效应，构成了其多靶点作用的特性。

3.对神经酰胺糖基化的抑制：

研究表明，DMS还能抑制神经酰胺的糖基化反应，即影响神经酰胺向葡萄糖神经酰胺等的转化。这间接影响了神经酰胺及其下游复杂鞘糖脂的代谢平衡，使得细胞内神经酰胺水平相对上升，而神经酰胺本身也是一个重要的促凋亡信号分子。

四、研究应用与治疗潜力展望

基于上述强大的分子功能，DMS在生物医学研究中具有广阔的应用前景：

*肿瘤学研究与治疗探索：DMS因其能够同时抑制S1P生成和PKC活性，展现出显著的抗肿瘤潜能。在多种癌细胞系和动物模型中，DMS被证实能够有效诱导癌细胞凋亡、抑制其增殖并阻断血管生成。它被视为一个潜在的抗肿瘤先导化合物。

*炎症与免疫调节：S1P是免疫细胞迁移和炎症反应的关键调节因子。通过调控S1P水平，DMS在实验性自身免疫性脑脊髓炎、哮喘等炎症与自身免疫性疾病模型中显示出治疗潜力。

*血管生成研究：DMS被广泛用作一种工具药，来研究鞘脂信号在病理性血管生成中的作用，特别是在肿瘤血管生成领域。

*作为不可或缺的科研工具：在基础研究中，高纯度的DMS是探索SphK/S1P轴及其他鞘脂相关信号通路功能的“金标准”试剂，帮助科学家们不断揭示这些通路在生理与病理过程中的精细调控机制。

结语

N,N-二甲基鞘氨醇完美展示了如何通过合理的化学修饰，将一个天然信号分子转化为功能强大的研究工具和潜在的治疗候选物。它像一把精准的“分子手术刀”，使我们得以剖析复杂的鞘脂信号网络，并验证其作为疾病治疗靶点的可行性。从基础的细胞信号研究到转化医学的新药开发，DMS作为连接化学、生物学与医学的桥梁，将继续推动我们在征服癌症、自身免疫病等重大疾病的道路上不断前行。

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